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237:
47:
1514:. This isomerase enzyme works on DNA topology and removes positive and negative DNA supercoils by causing transient DNA breaks. In turn, this causes relaxation of local chromatin and helps the initiation and post-initiation events of gene transcription. By performing double-stranded DNA breaks, DNA-TOPIIα recruits DNA-PK and poly-(ADP-ribose) polymerase (
1542:
occur on exons 1, 2, 6, 8, and 10. Exons 1 and 2 encode the HSR, exon 6 encodes the SAND domain, exon 8 is in the PHD-1 domain, and exon 10 is located in the proline-rich region between the two PHD finger domains. Known mutations in AIRE include Arg139X, Arg257X, and Leu323SerfsX51.
73:
1323:
gene are responsible for the pathogenesis of
Autoimmune polyglandular syndrome type I. More insight into the AIRE protein was later provided by Heino et al. in 2000. They showed that AIRE protein is mainly expressed in the thymic medullary epithelial cells using
2910:
Iioka T, Furukawa K, Yamaguchi A, Shindo H, Yamashita S, Tsukazaki T (August 2003). "P300/CBP acts as a coactivator to cartilage homeoprotein-1 (Cart1), paired-like homeoprotein, through acetylation of the conserved lysine residue adjacent to the homeodomain".
1713:
Aaltonen J, Björses P, Perheentupa J, Horelli-Kuitunen N, Palotie A, Peltonen L, et al. (Finnish-German APECED Consortium) (December 1997). "An autoimmune disease, APECED, caused by mutations in a novel gene featuring two PHD-type zinc-finger domains".
1294:
which results in a highly diverse population of T cells—each with a unique antigen specificity. Subsequently, T cells with receptors that recognize the body's own proteins need to be eliminated while still in the thymus. Through the action of AIRE,
3038:"A novel missense mutation of AIRE gene in a patient with autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis and ectodermal dystrophy (APECED), accompanied with progressive muscular atrophy: case report and review of the literature in Japan"
1318:
The gene was first reported by two independent research groups
Aaltonen et al. and Nagamine et al. in 1997 who were able to isolate and clone the gene from human chromosome 21q22.3. Their work was able to show that mutations in the
3699:
1485:
structure, HSR’s are sensitive to conformational changes of the gene. Variants and deletions involving this domain cause an inability to activate gene transcription by preventing oligomer formation and can result in APS-1.
2137:
Lindmark E, Chen Y, Georgoudaki AM, Dudziak D, Lindh E, Adams WC, et al. (May 2013). "AIRE expressing marginal zone dendritic cells balances adaptive immunity and T-follicular helper cell recruitment".
1266:
which eliminates self-reactive T cells that would cause autoimmune disease. It exposes T cells to normal, healthy proteins from all parts of the body, and T cells that react to those proteins are destroyed.
1356:), otherwise they may later encounter and bind to their corresponding self-antigens and initiate an autoimmune reaction. So the expression of non-local proteins by AIRE in the thymus reduces the threat of
3692:
4621:
2812:
Fardi Golyan F, Ghaemi N, Abbaszadegan MR, Dehghan
Manshadi SH, Vakili R, Druley TE, et al. (November 2019). "Novel mutation in AIRE gene with autoimmune polyendocrine syndrome type 1".
9111:
3685:
1311:
of self-recognizing T cells. When AIRE is defective, T cells that recognize antigens normally produced by the body can exit the thymus and enter circulation. This can result in a variety of
3658:
1534:(APS-1), also known as autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED). Different mutations are more common among certain populations in the world. The most common
5120:
1498:, like conventional transcription factors, AIRE engages in coordinated sequences that are performed by its multimolecular complexes. The first AIRE partner that was identified is the
1299:(mTEC) express major proteins from elsewhere in the body (so called "tissue-restricted antigens" - TRA) and T cells that respond to those proteins are eliminated through cell death (
2224:
Gibson TJ, Ramu C, Gemünd C, Aasland R (July 1998). "The APECED polyglandular autoimmune syndrome protein, AIRE-1, contains the SAND domain and is probably a transcription factor".
1954:
Anderson MS, Venanzi ES, Klein L, Chen Z, Berzins SP, Turley SJ, et al. (November 2002). "Projection of an immunological self shadow within the thymus by the aire protein".
1473:
An integral characteristic of AIRE is its ability to homomerize into dimers and trimers which allows it to bind to specific oligonucleotide motifs. This property comes from the
7327:
3413:"Mutations in the AIRE gene: effects on subcellular location and transactivation function of the autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy protein"
2765:"Mutations in the AIRE gene: effects on subcellular location and transactivation function of the autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy protein"
345:
244:
6005:
5027:
5022:
5017:
3526:"Identification of a novel mutation in the autoimmune regulator (AIRE-1) gene in a French family with autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy"
4666:
4651:
4337:
3199:"High-resolution physical and transcriptional mapping of the autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy locus on chromosome 21q22.3 by FISH"
3347:
Björses P, Pelto-Huikko M, Kaukonen J, Aaltonen J, Peltonen L, Ulmanen I (February 1999). "Localization of the APECED protein in distinct nuclear structures".
5160:
8955:
8939:
3758:
5012:
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167:
3378:"AIRE encodes a nuclear protein co-localizing with cytoskeletal filaments: altered sub-cellular distribution of mutants lacking the PHD zinc fingers"
8677:
1531:
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1344:
that are usually only expressed in peripheral tissues, creating an "immunological self-shadow" in the thymus. It is important that self-reactive
3456:"The autoimmune regulator protein has transcriptional transactivating properties and interacts with the common coactivator CREB-binding protein"
2458:"The autoimmune regulator protein has transcriptional transactivating properties and interacts with the common coactivator CREB-binding protein"
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3638:
1692:
3491:"Subcellular localization of the autoimmune regulator protein. characterization of nuclear targeting and transcriptional activation domain"
1674:
1555:
331:
8440:
4332:
3904:
3232:
Nagamine K, Peterson P, Scott HS, Kudoh J, Minoshima S, Heino M, et al. (December 1997). "Positional cloning of the APECED gene".
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3943:
3933:
3768:
2308:
Aasland R, Gibson TJ, Stewart AF (February 1995). "The PHD finger: implications for chromatin-mediated transcriptional regulation".
1559:
1296:
3322:
3305:
2008:
Liston A, Lesage S, Wilson J, Peltonen L, Goodnow CC (April 2003). "Aire regulates negative selection of organ-specific T cells".
5071:
4985:
1458:-rich region of amino acids. These finger domains serve to read chromatin marks through the degree of methylation at the tail of
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that bind antigens not normally found in the thymus. Furthermore, it has been found that AIRE is expressed in a population of
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1510:) and DNA activated protein kinase (DNA-PK). DNA-PK phosphorylates AIRE in vitro at Thr68 and Ser156. Another partner is
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1912:"RNA and protein expression of the murine autoimmune regulator gene (Aire) in normal, RelB-deficient and in NOD mouse"
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1550:
results in the development of a range of autoimmune diseases, the most common clinical conditions in the syndrome are
1431:
1465:
1442:. The SAND domain is located in the middle of the amino-acid chain (aa 180-280) and mediates the binding of AIRE to
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243:
5256:
4254:
3271:"Common mutations in autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy patients of different origins"
3145:"An autosomal locus causing autoimmune disease: autoimmune polyglandular disease type I assigned to chromosome 21"
2724:"Common mutations in autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy patients of different origins"
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902:
1757:
Blechschmidt K, Schweiger M, Wertz K, Poulson R, Christensen HM, Rosenthal A, et al. (February 1999).
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2507:"AIRE recruits P-TEFb for transcriptional elongation of target genes in medullary thymic epithelial cells"
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31:
3071:
Ruan QG, She JX (March 2004). "Autoimmune polyglandular syndrome type 1 and the autoimmune regulator".
2675:"Unmodified histone H3K4 and DNA-dependent protein kinase recruit autoimmune regulator to target genes"
1506:
of many transcription factors. Other AIRE partners include positive transcription elongation factor b (
3197:
Aaltonen J, Horelli-Kuitunen N, Fan JB, Björses P, Perheentupa J, Myers R, et al. (August 1997).
2345:"The autoimmune regulator PHD finger binds to non-methylated histone H3K4 to activate gene expression"
8483:
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5320:
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4990:
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3708:
3667:: NMR structure of the first phd finger of autoimmune regulator protein (AIRE1): insights into apeced
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2871:"Aire deficient mice develop multiple features of APECED phenotype and show altered immune response"
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3589:
1462:. More specifically, PHD1 is able to recognize unmethylation at the H3 tail as an epigenetic mark.
1446:
of DNA. Another potential role for this domain is to anchor AIRE to heterologous proteins. The two
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Sato K, Nakajima K, Imamura H, Deguchi T, Horinouchi S, Yamazaki K, et al. (December 2002).
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3411:
Björses P, Halonen M, Palvimo JJ, Kolmer M, Aaltonen J, Ellonen P, et al. (February 2000).
2763:
Björses P, Halonen M, Palvimo JJ, Kolmer M, Aaltonen J, Ellonen P, et al. (February 2000).
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Pitkänen J, Doucas V, Sternsdorf T, Nakajima T, Aratani S, Jensen K, et al. (June 2000).
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Pitkänen J, Doucas V, Sternsdorf T, Nakajima T, Aratani S, Jensen K, et al. (June 2000).
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Nagamine K, Peterson P, Scott HS, Kudoh J, Minoshima S, Heino M, et al. (December 1997).
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Heino M, Peterson P, Kudoh J, Shimizu N, Antonarakis SE, Scott HS, Krohn K (September 2001).
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Scott HS, Heino M, Peterson P, Mittaz L, Lalioti MD, Betterle C, et al. (August 1998).
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Scott HS, Heino M, Peterson P, Mittaz L, Lalioti MD, Betterle C, et al. (August 1998).
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Kumar PG, Laloraya M, Wang CY, Ruan QG, Davoodi-Semiromi A, Kao KJ, She JX (November 2001).
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2569:"DNA-PK contributes to the phosphorylation of AIRE: importance in transcriptional activity"
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4545:
2869:
Ramsey C, Winqvist O, Puhakka L, Halonen M, Moro A, Kämpe O, et al. (February 2002).
1443:
1287:
399:
175:
3566:
2618:"Roles of eukaryotic topoisomerases in transcription, replication and genomic stability"
2068:
2051:
Gardner JM, Devoss JJ, Friedman RS, Wong DJ, Tan YX, Zhou X, et al. (August 2008).
1967:
1759:"The mouse Aire gene: comparative genomic sequencing, gene organization, and expression"
8682:
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2593:
2568:
2567:
Liiv I, Rebane A, Org T, Saare M, Maslovskaja J, Kisand K, et al. (January 2008).
2541:
2506:
2371:
2344:
2185:"The biophysical and biochemical properties of the autoimmune regulator (AIRE) protein"
2085:
2052:
1910:
Heino M, Peterson P, Sillanpää N, Guérin S, Wu L, Anderson G, et al. (July 2000).
1840:
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4421:
3605:
3304:
Heino M, Scott HS, Chen Q, Peterson P, Mäebpää U, Papasavvas MP, et al. (1999).
2841:
2343:
Org T, Chignola F, Hetényi C, Gaetani M, Rebane A, Liiv I, et al. (April 2008).
1608:
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and act as a regulator of gene transcription. The specific makeup of AIRE includes a
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2505:
Oven I, Brdicková N, Kohoutek J, Vaupotic T, Narat M, Peterlin BM (December 2007).
2491:
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Saugier-Veber P, Drouot N, Wolf LM, Kuhn JM, Frébourg T, Lefebvre H (April 2001).
1372:, however these cells appear to express a distinct set of TRAs compared to mTECs.
2584:
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1518:) which are involved in DNA break and repair through non-homologous end joining.
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3143:
Aaltonen J, Björses P, Sandkuijl L, Perheentupa J, Peltonen L (September 1994).
2924:
2825:
1697:
National Center for
Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
1679:
National Center for
Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
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RNA polymerase II transcription regulatory region sequence-specific DNA binding
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3376:
Rinderle C, Christensen HM, Schweiger S, Lehrach H, Yaspo ML (February 1999).
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Björses P, Aaltonen J, Horelli-Kuitunen N, Yaspo ML, Peltonen L (1998).
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that is used to study the mechanism of disease in human patients.
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Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease
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2673:Žumer K, Low AK, Jiang H, Saksela K, Peterlin BM (April 2012).
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3616:
591:
2573:
Biochimica et
Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research
3595:
Overview of all the structural information available in the
1379:
has demonstrated that AIRE functions through initiating the
3489:
Pitkänen J, Vähämurto P, Krohn K, Peterson P (June 2001).
2995:"APECED mutations in the autoimmune regulator (AIRE) gene"
2404:"The autoimmune regulator (AIRE) is a DNA-binding protein"
757:
positive regulation of transcription by RNA polymerase II
1340:
of a wide selection of organ-specific genes that create
407:
2960:"Gene defect behind APECED: a new clue to autoimmunity"
2616:
Pommier Y, Sun Y, Huang SN, Nitiss JL (November 2016).
138:, AIRE1, APECED, APS1, APSI, PGA1, autoimmune regulator
1406:
gene is expressed in many other tissues as well. The
572:
3306:"Mutation analyses of North American APS-1 patients"
1494:
Instead of binding to consensus sequences of target
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1502:(CBP) that is localized in nuclear bodies and is a
1104:
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1013:
984:
782:
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1769:(2). Cold Spring Harbor Laboratory Press: 158–66.
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1651:
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1632:
1630:
1628:
1469:AIRE protein rendition with both PHD fingers shown
3102:"Aire-ing self antigen variability and tolerance"
1352:are eliminated in the thymus (via the process of
354:
253:
1530:gene is mutated in the rare autoimmune syndrome
2003:
2001:
1949:
1947:
1658:GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000000731
1410:gene is also expressed in the 33D1+ subset of
1360:by promoting the elimination of auto-reactive
9112:transcription factor/coregulator deficiencies
8183:β-Scaffold factors with minor groove contacts
3693:
3632:
1708:
1706:
1532:autoimmune polyendocrinopathy syndrome type 1
8:
1637:GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000160224
1383:of a diverse set of self-antigens, such as
1286:. This recognition is accomplished by the
772:central tolerance induction to self antigen
30:"AIRE" redirects here. For other uses, see
8860:
8847:
8190:
8176:
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6449:
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817:
727:regulation of transcription, DNA-templated
607:
395:
294:
191:
81:
3569:at the U.S. National Library of Medicine
3541:
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1927:
1839:
1790:
1603:List of human clusters of differentiation
1428:caspase activation and recruitment domain
3654:
1865:"Positional cloning of the APECED gene"
1624:
1585:Autoimmune regulator has been shown to
1414:in mouse and in human dendritic cells.
1391:. This expression then allows maturing
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3495:The Journal of Biological Chemistry
3460:The Journal of Biological Chemistry
2462:The Journal of Biological Chemistry
2408:The Journal of Biological Chemistry
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2679:Molecular and Cellular Biology
2511:Molecular and Cellular Biology
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2226:Trends in Biochemical Sciences
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3349:Human Molecular Genetics
2964:Human Molecular Genetics
2875:Human Molecular Genetics
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3275:Molecular Endocrinology
2728:Molecular Endocrinology
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